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Para fora com o velho


A eliminação seletiva de células que adotaram um estado senescente, irreversível é agora apontada como forma de estender o tempo de vida de ratos e atenuar alguns processos de doenças associados com a idade.

A capacidade para combater o processo de envelhecimento tem sido um desejo humano de longa data. Embora essa busca muitas vezes pareça ser impulsionada pela vaidade, o envelhecimento é o principal fator de risco para muitas das doenças que afligem a sociedade moderna. Mais de 50 anos atrás, foi sugerido que o envelhecimento está associado a um estado de contenção do crescimento celular conhecido como senescência, mas esta ligação permaneceu improvável, e a base molecular para o envelhecimento do organismo continua evasiva. Em um artigo na revista Nature, Baker e outros pesquisadores demonstram que a remoção das células senescentes, de fato, retardam o envelhecimento e aumentam a expectativa de vida saudável (a longevidade).

A senescência é um estado celular no qual as células permanentemente param de se dividir. Ele é mediada por duas vias de sinalização - a via de p53 e a via p16INK4a-Rb. As células senescentes secretam um coquetel complexo de fatores denominado de "fenótipo secretório associado à senescência" (SASP, em inglês), que inclui as metaloproteases (enzimas que quebram a matriz extra celular) e moléculas de sinalização pró-inflamatórias. Estudos mostram que tais células se acumulam durante o envelhecimento, e a sua presença tem sido associada a uma larga gama de doenças, incluindo diabetes, doença renal e muitos tipos de câncer.

O grupo que realizou o presente estudo já havia demonstrado antes que a remoção de células senescentes em um rato-modelo com envelhecimento acelerado retardava o aparecimento de vários processos relacionados a doenças. No entanto, a relevância destas observações no processo de envelhecimento normal não era clara. Baker e seus colegas agora resolveram confrontar diretamente esta incerteza usando um modelo de camundongo geneticamente modificado que eles desenvolveram anteriormente, chamado INK-ATTAC. Estes ratinhos produzem uma enzima de caspase especificamente em células que expressam o gene p16INK4a. A caspase pode ser ativada por meio da injeção de um fármaco; uma vez ativada, em seguida, ela provoca a morte celular, eliminando as células senescentes em que tal gene é expresso.

Baker e seus colegas descobriram que a eliminação das células que expressam o p16INK4a aumenta a longevidade, independentemente do sexo ou linhagem dos ratos examinados, e atenua uma gama de anormalidades relacionadas a doenças associadas com a idade, incluindo disfunção renal e anormalidades no tecido adiposo e do coração. Os autores observaram aumento da atividade e comportamento exploratório e uma diminuição na incidência de catarata (embora esta melhoria tenha sido dependente de esforço físico). A remoção de células senescentes também atrasou o aparecimento do câncer, sem afetar a gama dos tipos de tumor observados. Juntos, estes resultados sugerem que o acúmulo de células que expressam o p16INK4a durante o envelhecimento normal encurta o tempo de vida.

O camundongo INK-ATTAC é um poderoso modelo com o qual investiga-se a relevância fisiológica da senescência, mas não está livre de limitações. Por exemplo, assume-se que o modelo elimine seletivamente células senescentes - e, embora nem todas as células que apresentam o p16Ink4a são necessariamente senescentes, o transgene ATTAC, que produz a caspase, parece ser expresso apenas em células senescentes. No entanto, pode ser que o tratamento com droga mate unicamente células de 'senescência tardia', que apresentam elevados níveis de p16INK4a e ATTAC, em vez de desencadear uma eliminação mais geral da senescência. Além disso, o tratamento com droga não mata algumas células senescentes, incluindo células do sistema imunológico chamadas linfócitos, assim como as células do fígado e do cólon, o que limita o alcance do modelo. Uma caracterização melhorada dos tipos de células que são eliminados é necessária para compreender totalmente a razão da longevidade estendida destes animais.

Outra ressalva é que a eliminação indutiva de células senescentes requer injeções de longo prazo no abdômen, realizadas duas vezes por semana. Machos que receberam injeções com uma solução de controle, em vez da droga em si, tinham tipicamente tempos de vida mais curtos do que ratos normais, talvez por causa deste regime de tratamento intensivo. Modelos de animais mais sofisticados, em que as células senescentes podem ser removidas de diferentes tecidos em momentos diferentes, sem a necessidade de injeções repetidas, ajudariam a estender os resultados atuais.

Embora a remoção de células senescentes atenue alguns defeitos relacionados com a idade, não tem nenhum efeito sobre outros, incluindo declínios no desempenho motor, da força muscular e da memória. Isso pode refletir as limitações do modelo ATTAC. No entanto, também poderia sugerir que as células senescentes estão envolvidas na progressão de apenas algumas doenças.

Por que a eliminação de algumas poucas células senescentes pode ter efeitos benéficos numa variedade de tecidos? Uma análise do rim feita por Baker e seus colegas pode ajudar a explicar esta observação e a esclarecer por que as células senescentes podem ser tão perturbadoras durante o envelhecimento. Uma surpreendente alteração associada a doenças surge com frequência em rins idosos, em redes capilares chamadas glomérulos. No entanto, os autores observaram a senescência principalmente em outro tipo de células, as células epiteliais dos túbulos renais. Isto sugere que os componentes SASP secretados por células epiteliais podem ser responsáveis por doenças nos glomérulos.

A busca de compostos que possam eliminar seletivamente as células senescentes está a caminho, e poderia ser um passo importante na tradução das descobertas do estudo de Baker e de seus colegas para combater as doenças do envelhecimento em seres humanos. Uma abordagem terapêutica alternativa poderia ser a repressão da SASP. Com efeito, a inibição de proteínas JAK, que medeiam as ações de algumas citocinas (um tipo de molécula de sinalização), reduz a SASP e alivia a fragilidade em camundongos idosos. A rapamicina, um medicamento que é utilizado como um imunossupressor em seres humanos, também estende o tempo de vida de ratos e regula a SASP. Assim, os mecanismos terapêuticos comuns que atuam sobre a SASP podem sustentar os efeitos benéficos tanto da rapamicina como da remoção de células senescentes na vida útil e na longevidade.

Vale a pena notar que a senescência é uma resposta protetora que limita o tecido cicatricial (fibrose) e o câncer. As células que apresentam marcadores de senescência também estão envolvidas na cicatrização de feridas. Curiosamente, o estudo sugere que, apesar de a remoção de células senescentes prejudicar a cicatrização de feridas, em geral, tem efeitos negativos limitados, e os autores não encontraram nenhuma evidência de aumento da fibrose ou de desenvolvimento do câncer. No entanto, todas as futuras terapias baseadas em senescência devem tomar cuidado para controlar eventuais consequências prejudiciais.


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